Um tratamento concebido para fortalecer uma córnea estruturalmente fraca não se esperava que se tornasse uma terapia antimicrobiana. No entanto, foi precisamente este o caminho que levou ao PACK-CXL. O nosso artigo, “Ligadura cruzada anti-infeciosa: quando e como? PACK-CXL como opção de tratamento para queratite infeciosa.,” reúne as evidências que sustentam este desenvolvimento e coloca uma questão prática: quando uma infeção da córnea ameaça a visão, como podem a luz, uma molécula fotossensível e o próprio tecido da córnea ser utilizados como parte do tratamento?
O problema clínico por detrás do artigo
A queratite infeciosa é uma infeção da córnea, o tecido transparente na parte da frente do olho. Pode ser causada por bactérias, fungos ou outros microrganismos, incluindo Acanthamoeba. Sem tratamento atempado e eficaz, a infeção pode destruir o tecido da córnea, deixar uma cicatriz densa, perfurar o olho ou resultar em perda visual permanente.
O tratamento convencional depende geralmente de gotas oftálmicas antimicrobianas. Estas podem necessitar de ser aplicadas com muita frequência, por vezes a cada hora, durante dias ou semanas. O tratamento pode tornar-se difícil quando o microrganismo é resistente, quando a identificação laboratorial demora, quando os fármacos penetram mal no tecido, ou quando o doente não consegue obter ou usar o medicamento de forma fiável.
Estes desafios são particularmente severos em regiões onde o acesso a laboratórios, oftalmologistas especialistas e medicamentos antimicrobianos é limitado. No entanto, a falha do tratamento também ocorre em sistemas de saúde altamente desenvolvidos, especialmente com infeções fúngicas, resistentes ou invulgarmente agressivas.
O nosso interesse em PACK-CXL surgiu de uma observação simples: o cross-linking da córnea já estava a fazer mais do que fortalecer o tecido.
Do ceratocone à infeção
O "cross-linking" da córnea foi introduzido para abrandar a progressão do ceratocono, uma condição em que a córnea se torna mecanicamente fraca, progressivamente mais fina e mais irregular.
Durante o cross-linking convencional, a córnea é saturada com riboflavina, uma forma de vitamina B2, e iluminada com luz ultravioleta-A. Esta reação fotoquímica gera espécies reativas de oxigénio. Estas moléculas de curta duração criam ligações químicas adicionais no tecido da córnea, aumentando a sua resistência à deformação.
No entanto, as espécies reativas de oxigénio também danificam os microrganismos. Podem desorganizar as membranas das células microbianas e interferir com o ADN e o ARN, impedindo a replicação. Ao mesmo tempo, o "cross-linking" altera a arquitetura da matriz de colagénio da córnea, tornando mais difícil para as enzimas derivadas de patógenos digerirem o tecido.
O tratamento aborda, assim, dois componentes da queratite infeciosa em simultâneo: o microrganismo em si e a destruição da córnea causada pelas suas enzimas.
Quando o cross-linking é utilizado para infeção em vez de ectasia, é denominado cromóforo fotoativado para queratoplastia-crosslinking da córnea, ou PACK-CXL.
As primeiras pistas clínicas
O primeiro relatório clínico apareceu em 2008. Cinco olhos com úlceras de córnea bacterianas ou fúngicas continuaram a deteriorar-se apesar de tratamento antimicrobiano intensivo. Após o cross-linking convencional com riboflavina/UV-A, a liquefação da córnea foi interrompida em quatro dos cinco olhos.
Esta foi uma série muito pequena, mas estabeleceu um princípio importante: a reação fotoquímica usada para estabilizar o ceratocone pode também interromper um processo infeccioso destrutivo.
Estudos posteriores investigaram o PACK-CXL como um complemento à terapia antimicrobiana. Uma revisão sistemática envolvendo 46 estudos e 435 pacientes encontrou evidências de cicatrização mais rápida e resolução mais célere de infiltrados na córnea quando o PACK-CXL foi adicionado ao tratamento convencional.
A questão mais desafiadora foi se o PACK-CXL poderia funcionar sem medicamentos antimicrobianos.
Um estudo internacional aleatório de Fase III comparou a terapia antimicrobiana padrão com o PACK-CXL isoladamente em doentes com úlceras bacterianas ou fúngicas pequenas e relativamente superficiais. No grupo do PACK-CXL, 89% de olhos cicatrizaram sem medicação antimicrobiana, em comparação com 93% no grupo de tratamento convencional. Dois olhos tratados com PACK-CXL necessitaram de tratamento antimicrobiano adicional. No grupo que recebeu medicação, três olhos desenvolveram complicações estruturais graves que exigiram transplante de córnea.
Estes resultados não significam que a PACK-CXL deva substituir a terapia antimicrobiana em todos os pacientes. Sugerem, no entanto, que um único procedimento pode controlar infeções selecionadas, uma observação com implicações importantes onde a medicação, o acompanhamento e a adesão do paciente não podem ser assumidos.
Por que o protocolo original não foi suficiente
Um dos temas centrais do nosso artigo é que o PACK-CXL não deve simplesmente copiar o protocolo desenvolvido para o queratocono.
A córnea infetada está frequentemente inchada, opaca e infiltrada com material inflamatório. A riboflavina também absorve fortemente a luz ultravioleta. Consequentemente, grande parte da energia aplicada é absorvida perto da superfície da córnea, deixando progressivamente menos energia disponível a maiores profundidades.
Isto é importante porque os microrganismos podem estar localizados bem abaixo da superfície. Uma dose de UV que seja suficiente para fortalecer uma córnea ceratocónica transparente pode ser insuficiente para tratar uma úlcera mais profunda e opaca.
O trabalho de laboratório demonstrou que o aumento da dose total de energia, ou fluência, melhora a eliminação bacteriana. Isto ajudou a impulsionar a PACK-CXL para além do protocolo tradicional de 5,4 J/cm² “Dresden”, avançando para abordagens de maior fluência, começando usualmente em 7,2 J/cm² e, em trabalhos experimentais, estendendo-se ainda mais.
A distinção entre reticulação biomecânica e reticulação antimicrobiana é igualmente importante. A rápida entrega de UV pode reduzir o efeito biomecânico, pois o oxigénio é consumido durante a reação. Em contraste, a eliminação de bactérias parece ser muito menos dependente do oxigénio. O PACK-CXL pode, portanto, ser acelerado, entregando a fluência necessária em poucos minutos, em vez de 30 minutos.
Para um doente com uma úlcera da córnea dolorosa, reduzir o tratamento de meia hora para vários minutos não é uma melhoria prática menor.
Organismos diferentes podem requerer estratégias diferentes
PACK-CXL não é um protocolo universal único.
Úlceras bacterianas pequenas e superficiais têm atualmente a maior evidência clínica. Úlceras mais profundas podem requerer fluência mais elevada, porque menos luz atinge os microrganismos. As infeções fúngicas continuam a ser mais difíceis e podem requerer tratamento repetido ou terapia combinada.
Acanthamoeba A queratite é particularmente desafiadora. Nem o tratamento com riboflavina/UV-A nem o tratamento com rosa de bengala/luz verde, isoladamente, demonstraram atividade consistentemente fiável contra os trofozoítos e os cistos.
Uma solução potencial é o tratamento sequencial com dois cromóforos: riboflavina ativada por UV-A, seguida, durante a mesma sessão, por rosa de bengala ativado com luz verde. Como os dois cromóforos absorvem diferentes comprimentos de onda, podem produzir efeitos fotoquímicos complementares. Um caso clínico inicial produziu um resultado encorajador após um ano de tratamento convencional sem sucesso, mas esta abordagem ainda requer validação clínica prospetiva.
Por que escrevemos esta análise agora
A literatura sobre o PACK-CXL atingiu uma importante fase de transição. A justificação biológica está bem fundamentada, as evidências clínicas estendem-se agora para além de relatos de casos isolados, e os protocolos práticos estão a tornar-se mais curtos e adaptáveis.
Ao mesmo tempo, permanecem questões substanciais. O único ensaio de Fase III incluiu 42 olhos e foi restrito a úlceras com menos de 4 mm e menos de 300 μm de profundidade. Infeções maiores, mais profundas e mais avançadas ainda não foram adequadamente examinadas em ensaios aleatorizados. A fluência ideal para diferentes profundidades de úlcera e organismos também não está totalmente estabelecida, e fluências muito elevadas requerem avaliação contínua da segurança.
O nosso objetivo não foi, portanto, apresentar o PACK-CXL como um algoritmo de tratamento finalizado. Foi sim organizar o conhecimento atual num quadro clinicamente útil, identificando simultaneamente as áreas onde a evidência permanece insuficiente.
Para além da sala de operações
Um dos aspetos mais importantes desta história é a acessibilidade.
Dispositivos UV portáteis podem ser acoplados a uma lâmpada de fenda, permitindo a realização de PACK-CXL fora de uma sala de cirurgia. Isto possibilita a consideração do tratamento em clínicas ambulatórias e regiões com infraestrutura cirúrgica limitada.
Em ambientes com bons recursos, o PACK-CXL pode servir principalmente como um adjunto que acelera a cicatrização ou ajuda a controlar infeções resistentes. Em ambientes com recursos limitados, um procedimento único, largamente independente do patógeno, poderia fornecer tratamento quando a medicação prolongada e o acompanhamento são irrealistas.
No entanto, isso não elimina a necessidade de diagnóstico, julgamento clínico ou medicamentos antimicrobianos. Contudo, desafia a suposição de que o tratamento avançado de infeções deve depender sempre da identificação prévia do organismo e da administração de medicação específica para o organismo durante um período prolongado.
A lição mais ampla do PACK-CXL é que as tecnologias muitas vezes desenvolvem-se para além do seu propósito original. O cross-linking da córnea começou como um método para fortalecer tecidos enfraquecidos. A sua fotoquímica revelou então outra possibilidade: atacar simultaneamente microrganismos e proteger os tecidos que estes tentam destruir.
A próxima etapa exigirá ensaios de maior escala, protocolos individualizados e uma avaliação cuidadosa de quais pacientes beneficiam mais. Mas o conceito subjacente é agora difícil de ignorar: em infeções da córnea selecionadas, a luz poderá vir a fazer parte do arsenal antimicrobiano.
