Eine Behandlung, die darauf abzielt, eine strukturell schwache Hornhaut zu stärken, sollte keine antimikrobielle Therapie werden. Doch genau dieser Weg führte zu PACK-CXL. Unsere Arbeit, «Anti-infektiöse Vernetzung: wann und wie? PACK-CXL als Behandlungsoption für infektiöse Keratitis,» fasst die Evidenz zu dieser Entwicklung zusammen und stellt eine praktische Frage: Wie können Licht, ein photosensibilisierendes Molekül und das körpereigene Hornhautgewebe zur Behandlung einer sehbedrohenden Hornhautinfektion eingesetzt werden?
Das klinische Problem hinter der Arbeit
Die infektiöse Keratitis ist eine Infektion der Hornhaut, des transparenten Gewebes an der Vorderseite des Auges. Sie kann durch Bakterien, Pilze oder andere Mikroorganismen, einschliesslich Akanthamöben, verursacht werden. Ohne eine rasche und wirksame Behandlung kann die Infektion Hornhautgewebe zerstören, eine ausgeprägte Narbe hinterlassen, zu einer Perforation der Hornhaut führen oder einen dauerhaften Sehverlust verursachen.
Die konventionelle Behandlung basiert in der Regel auf antimikrobiellen Augentropfen. Diese müssen unter Umständen sehr häufig, teilweise stündlich, über Tage oder Wochen angewendet werden. Die Behandlung kann schwierig werden, wenn der Erreger resistent ist, seine Identifizierung im Labor Zeit benötigt, die Medikamente nur unzureichend in das Gewebe eindringen oder der Patient die Arzneimittel nicht erhalten beziehungsweise nicht zuverlässig anwenden kann.
Diese Herausforderungen sind besonders gravierend in Regionen, in denen der Zugang zu mikrobiologischen Laboren, spezialisierten Augenärzten und antimikrobiellen Medikamenten eingeschränkt ist. Behandlungsmisserfolge treten jedoch auch in hoch entwickelten Gesundheitssystemen auf, insbesondere bei Pilzinfektionen sowie bei resistenten oder ungewöhnlich aggressiven Erregern.
Das Interesse an PACK-CXL entstand aus einer einfachen Beobachtung: Das Corneal Crosslinking bewirkte bereits mehr als lediglich eine biomechanische Stabilisierung des Gewebes.
Vom Keratokonus zu Infektion
Das Corneal Crosslinking wurde entwickelt, um die Progression des Keratokonus zu verlangsamen. Keratokonus ist eine Erkrankung, bei der die Hornhaut mechanisch geschwächt wird und zunehmend dünner, steiler und unregelmässiger werden kann.
Beim konventionellen Crosslinking wird die Hornhaut mit Riboflavin, einer Form von Vitamin B2, gesättigt und anschliessend mit UV-A-Licht bestrahlt. Diese photochemische Reaktion erzeugt reaktive Sauerstoffspezies. Diese kurzlebigen Moleküle führen zur Bildung zusätzlicher chemischer Bindungen im Hornhautgewebe und erhöhen dessen Widerstandsfähigkeit gegenüber Verformung.
Reaktive Sauerstoffspezies können jedoch auch Mikroorganismen schädigen. Sie können mikrobielle Zellmembranen beeinträchtigen und DNA sowie RNA schädigen, wodurch die Vermehrung der Erreger gehemmt wird. Gleichzeitig verändert das Crosslinking die Struktur der kornealen Kollagenmatrix und erhöht deren Widerstandsfähigkeit gegenüber dem enzymatischen Abbau durch Mikroorganismen.
Die Behandlung richtet sich somit gleichzeitig gegen zwei Komponenten der infektiösen Keratitis: gegen den Erreger selbst und gegen die durch mikrobielle Enzyme verursachte Zerstörung des Hornhautgewebes.
Wird Crosslinking zur Behandlung einer Infektion und nicht einer Ektasie eingesetzt, wird das Verfahren als photoactivated chromophore for keratitis-corneal cross-linking, kurz PACK-CXL.
Die ersten klinischen Hinweise
Der erste klinische Bericht erschien 2008. Fünf Augen mit bakteriellen oder pilzbedingten Hornhautulzera hatten sich trotz intensiver antimikrobieller Behandlung weiter verschlechtert. Nach einem konventionellen Riboflavin/UV-A-Crosslinking konnte die fortschreitende Einschmelzung der Hornhaut bei vier der fünf Augen gestoppt werden.
Es handelte sich um eine sehr kleine Fallserie. Dennoch zeigte sie ein wichtiges Prinzip: Die ursprünglich zur Stabilisierung des Keratokonus eingesetzte photochemische Reaktion könnte auch einen destruktiven Infektionsprozess unterbrechen.
Spätere Studien untersuchten PACK-CXL als Ergänzung zur antimikrobiellen Therapie. Eine systematische Übersichtsarbeit mit 46 Studien und insgesamt 435 Patienten fand Hinweise auf eine schnellere Heilung und einen rascheren Rückgang der Hornhautinfiltrate, wenn PACK-CXL zusätzlich zur konventionellen Behandlung eingesetzt wurde.
Die schwierigere Frage war, ob PACK-CXL auch ohne antimikrobielle Medikamente wirksam sein könnte.
In einer internationalen randomisierten Phase-III-Studie wurde die leitliniengerechte antimikrobielle Therapie mit einer alleinigen PACK-CXL-Behandlung bei Patienten mit kleinen, relativ oberflächlichen bakteriellen oder pilzbedingten Hornhautulzera verglichen. In der PACK-CXL-Gruppe heilten 89 % der Augen ohne antimikrobielle Medikamente ab, verglichen mit 93 % in der Gruppe mit konventioneller Behandlung. Zwei mit PACK-CXL behandelte Augen benötigten zusätzlich eine antimikrobielle Therapie. In der Medikamentengruppe entwickelten drei Augen schwere strukturelle Komplikationen, die eine Hornhauttransplantation erforderlich machten.
Diese Ergebnisse bedeuten nicht, dass PACK-CXL die antimikrobielle Therapie bei jedem Patienten ersetzen sollte. Sie weisen jedoch darauf hin, dass ein einzelner Eingriff ausgewählte Infektionen kontrollieren könnte. Dies ist insbesondere in Situationen relevant, in denen Medikamente, regelmässige Nachkontrollen und eine zuverlässige Therapietreue nicht gewährleistet werden können.
Warum das ursprüngliche Protokoll nicht ausreichte
Ein zentrales Thema unserer Arbeit ist, dass bei PACK-CXL nicht einfach das für Keratokonus entwickelte Protokoll übernommen werden sollte.
Die infizierte Hornhaut ist häufig geschwollen, getrübt und von entzündlichem Material durchsetzt. Auch Riboflavin absorbiert UV-Licht stark. Dadurch wird ein grosser Teil der zugeführten Energie bereits nahe der Hornhautoberfläche aufgenommen, sodass in tieferen Gewebeschichten zunehmend weniger Energie zur Verfügung steht.
Dies ist klinisch relevant, da sich Mikroorganismen deutlich unterhalb der Hornhautoberfläche befinden können. Eine UV-Dosis, die zur Stabilisierung einer transparenten keratokonen Hornhaut ausreicht, ist möglicherweise nicht ausreichend, um ein tieferes, opakes Hornhautulkus zu behandeln.
Laborstudien zeigten, dass eine Erhöhung der Gesamtenergiedosis beziehungsweise Fluenz die Abtötung von Bakterien verbessern kann. Diese Erkenntnisse führten dazu, dass bei PACK-CXL zunehmend höhere Fluenzen als beim traditionellen Dresden-Protokoll mit 5,4 J/cm² untersucht wurden. Klinische Hochfluenzprotokolle beginnen häufig bei 7,2 J/cm², während in experimentellen Untersuchungen noch höhere Werte geprüft werden.
Auch die Unterscheidung zwischen biomechanischem und antimikrobiellem Crosslinking ist wichtig. Eine beschleunigte UV-Bestrahlung kann den biomechanischen Effekt verringern, da während der Reaktion Sauerstoff verbraucht wird. Die Abtötung von Bakterien scheint dagegen deutlich weniger von der Sauerstoffverfügbarkeit abhängig zu sein. PACK-CXL kann daher beschleunigt durchgeführt werden, wobei die erforderliche Fluenz innerhalb weniger Minuten statt über einen Zeitraum von 30 Minuten appliziert wird.
Für einen Patienten mit einem schmerzhaften Hornhautulkus ist die Verkürzung der Behandlungsdauer von einer halben Stunde auf wenige Minuten ein klinisch relevanter Vorteil.
Unterschiedliche Erreger erfordern möglicherweise unterschiedliche Strategien
Für PACK-CXL gibt es kein universelles Protokoll.
Für kleine, oberflächliche bakterielle Hornhautulzera liegt derzeit die stärkste klinische Evidenz vor. Tiefere Ulzera könnten eine höhere Fluenz erfordern, da weniger Licht die tiefer gelegenen Mikroorganismen erreicht. Pilzinfektionen bleiben schwieriger zu behandeln und könnten wiederholte Behandlungen oder eine Kombinationstherapie erfordern.
Akanthamöben Die Akanthamöbenkeratitis stellt eine besondere Herausforderung dar. Weder eine alleinige Riboflavin/UV-A-Behandlung noch eine alleinige Behandlung mit rose bengal und grünem Licht hat bisher eine durchgehend zuverlässige Wirkung gegen sowohl Trophozoiten als auch Zysten gezeigt.
Ein möglicher Lösungsansatz ist eine sequenzielle Dual-Chromophor-Behandlung: Zunächst wird Riboflavin mit UV-A aktiviert, anschliessend wird in derselben Sitzung rose bengal mit grünem Licht aktiviert. Da die beiden Chromophore unterschiedliche Wellenlängen absorbieren, könnten sie komplementäre photochemische Wirkungen entfalten. Ein erster klinischer Fall zeigte nach einem Jahr erfolgloser konventioneller Therapie ein ermutigendes Ergebnis. Dieser Ansatz muss jedoch noch prospektiv klinisch validiert werden.
Warum wir diesen Überblick jetzt veröffentlicht haben
Die PACK-CXL-Literatur hat eine wichtige Übergangsphase erreicht. Die biologische Grundlage ist gut belegt, die klinische Evidenz geht inzwischen über einzelne Fallberichte hinaus, und die verwendeten Protokolle werden kürzer und zunehmend an die jeweilige klinische Situation angepasst.
Gleichzeitig bleiben wesentliche Fragen offen. Die bisherige Phase-III-Studie umfasste 42 Augen und beschränkte sich auf Ulzera mit einem Durchmesser von weniger als 4 mm und einer Tiefe von weniger als 300 µm. Grössere, tiefere und weiter fortgeschrittene Infektionen wurden bislang nicht ausreichend in randomisierten Studien untersucht. Auch die optimale Fluenz für unterschiedliche Ulkustiefen und Erregertypen ist noch nicht abschliessend geklärt. Sehr hohe Fluenzen erfordern zudem eine fortlaufende Bewertung ihrer Sicherheit.
Unser Ziel war daher nicht, PACK-CXL als bereits vollständig etablierten Behandlungsalgorithmus darzustellen. Vielmehr wollten wir die derzeit verfügbare Evidenz in einen klinisch nutzbaren Rahmen einordnen und gleichzeitig aufzeigen, in welchen Bereichen die Datenlage noch unzureichend ist.
Jenseits des Operationssaals
Ein wichtiger Aspekt dieser Entwicklung ist die Zugänglichkeit der Behandlung.
Tragbare UV-Geräte können an einer Spaltlampe angebracht werden. PACK-CXL kann dadurch ausserhalb eines Operationssaals durchgeführt werden. Dies eröffnet die Möglichkeit, die Behandlung in ambulanten Kliniken und in Regionen mit begrenzter chirurgischer Infrastruktur einzusetzen.
In gut ausgestatteten Gesundheitssystemen könnte PACK-CXL vor allem als ergänzende Therapie dienen, die die Heilung beschleunigt oder bei resistenten Infektionen zusätzliche Unterstützung bietet. In ressourcenarmen Regionen könnte ein einzelner, weitgehend erregerunabhängiger Eingriff eine Behandlung ermöglichen, wenn eine längerfristige Medikation und engmaschige Nachsorge nicht realistisch sind.
Dies beseitigt weder die Notwendigkeit einer sorgfältigen Diagnose und klinischen Beurteilung noch grundsätzlich den Bedarf an antimikrobiellen Medikamenten. Es stellt jedoch die Annahme infrage, dass eine wirksame Behandlung schwerer Hornhautinfektionen immer davon abhängen muss, zunächst den Erreger zu identifizieren und anschliessend über einen längeren Zeitraum ein erregerspezifisches Medikament zu verabreichen.
Die umfassendere Lehre aus der Entwicklung von PACK-CXL ist, dass medizinische Technologien über ihren ursprünglichen Zweck hinaus weiterentwickelt werden können. Das Corneal Crosslinking begann als Verfahren zur Stabilisierung geschwächten Hornhautgewebes. Seine Photochemie eröffnete jedoch eine weitere Möglichkeit: Mikroorganismen zu bekämpfen und gleichzeitig das Gewebe widerstandsfähiger gegen die von ihnen verursachte Zerstörung zu machen.
Die nächste Entwicklungsstufe erfordert grössere Studien, individualisierte Protokolle und eine sorgfältige Bewertung, welche Patienten am meisten von der Behandlung profitieren. Das zugrunde liegende Konzept ist jedoch inzwischen kaum noch zu übersehen: Bei ausgewählten Hornhautinfektionen könnte Licht zu einem Bestandteil des antimikrobiellen Behandlungsspektrums werden.
